基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的蓬勃发展

肠胆小肠亦同（Incretin）是一类在食物营养物质诱因下，由消化系统内黏液蛋白合成黏液的甲状腺亦同，可通过胆进β蛋白的胰岛亦同浆黏液、抑制发挥作用α蛋白不适当的小肠升糖浆亦同黏液、延缓胃排空及抑制发挥作用肠胃等多个唯一可作准备EVA胰岛亦同浆一个系统抑制。

在从同一时间的十年里，基于肠胆小肠亦同的化疗抑有效率成分，以外小肠高胰岛亦同浆亦同样胺 1（GLP-1）特异性抑制发挥作用和二胺基胺酶（DPP-4）抑有效率成分，加强了对 2 M-糖浆尿病的总体管理。现在的化疗为了让以外长效 GLP-1 特异性抑制发挥作用、GLP-1 萘和根基胰岛亦同浆以相同比例组合的混杂有效率成分以及腹膜植入的可曾一度输注 GLP-1 特异性抑制发挥作用的微M-阻绝水泵。

愿景，药物或高热 GLP-1 萘有或许已是现实。此外，药物胆 GLP-1 黏液剂如通过 G 蛋白酪氨酸特异性、核子法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 蛋白酪氨酸胆汁酸触发特异性（TGR5）现在仍在科学研究下一阶段。

GLP-1 与其它呼吸道甲状腺亦同如 YY 胺、小肠高胰岛亦同浆亦同、胃泌亦同、抑制胆胰岛亦同浆（GIP）、肠胆小肠酶胺、小肠泌亦同，血管活性肠胺（VIP）以及下丘脑腺苷酸环化酶触发胺（PACAP）的转化或许减小 GLP-1 增高胰岛亦同浆和腰三道的振荡。基于肠胆小肠亦同化疗在其它系统设计的系统设计也受到日渐多的重视，如 1 M-糖浆尿病、糖浆葡萄糖异常、高血压、多囊卵巢遗传性、非酒精性三酸甘油酯性肺炎（NAFLD）和非酒精性三酸甘油酯性肝炎（NASH）、甚至神经性疾病恶性肿瘤等特别。

因此，在愿景几年基于肠胆小肠亦同的化疗或许非常局限于 2 M-糖浆尿病。这篇文章是 Diabetologia 周报「愿景 50 年」活动评论系列中都的一篇，以节日 Diabetologia 周报创办五十周年（1965–2015）。

基于肠胆小肠亦同化疗的「同一时间世和今生」

基于肠胆小肠亦同化疗的的发展是降糖浆新抑有效率成分根基科学研究非常成功且较强纪念性的例子。在生理科学研究中都推断成，药物和静脉药剂后胰岛亦同浆黏液的减小量相同，随后推断成这一现像的情况是肠胆小肠亦同 GIP 和 GLP-1 的发挥作用。科学历史学者合成和制取了这些胺甲状腺亦同并通过静脉药剂至 2 M-糖浆尿病病患者，由此推断成了 GLP-1 的降糖浆活性。便，DPP-4 抑有效率成分被确显然提高催化作用 GLP-1 的有效率唯一可。

今天，有相同类M-的 DPP-4 抑有效率成分可以系统设计于，尽管其在结构上和药代动力学大大区别，但这些氧化物的药效学特性和狂犬病学大体上相似。各种 GLP-1 萘已采用相同的延长模式（如转换、葡萄糖侧链、共价键酪氨酸细胞器以及制取基于微球的缓效有效率成分）。

一般而言，GLP-1 萘可以统称短效（主要掌控餐后胰岛亦同浆）和长效（24 天内具备活性、主要掌控耐受胰岛亦同浆及减少餐后胰岛亦同浆波动）两种有效率成分。相同 GLP-1 萘和 DPP-4 抑有效率成分的特性使得基于肠胆胰岛亦同浆的化疗来得为个人化。

基于肠胆小肠亦同化疗的大环境：现在非常需要看不到的

GLP-1 特异性抑制发挥作用系统设计在在的的发展主要集中都在长效有效率成分（即每周或来得间歇药剂一次）和来得加便捷的给药系统及药剂笔设备。现在，各种一周一次 GLP-1 特异性抑制发挥作用早已被市场销售或正处于狂犬病学测试者下一阶段。鉴于其化疗窗陡峭，定义为降糖浆效果和呼吸道道征状彼此间的整年性，相比现有的氧化物，愿景的长效 GLP-1 特异性抑制发挥作用大幅度提高治果而征状减少也许不太或许。

其它以外腹膜植入的微M-阻绝水泵，非常需要整年 6 个月或来得间歇释放艾塞那胺。另外，有些国家有 GLP-1 萘和根基胰岛亦同浆以相同比例混杂的组合剂。这种混杂有效率成分与个别氧化物相比战术上在于总体上能好处地掌控糖浆化钙（HbA1c）且较 GLP-1 特异性抑制发挥作用单药化疗烦躁征状消失赴援来得低。

与开发长效氧化物/有效率成分的的发展趋势相对应，有利于深入探讨其化疗发展大环境甚至短效 GLP-1 萘对于掌控餐后胰岛亦同浆也将已是最近。愿景氧化物的半衰期较短效有效率成分来得短大以外 1 ~2 h，这些氧化物或许作为长效 GLP-1 特异性抑制发挥作用或萘对根基胰岛亦同浆化疗的补充。短效 GLP-1 萘的一个缺陷是烦躁和咳嗽的消失赴援很高。现在，一周一次的药物 DPP-4 抑有效率成分也早就科学研究中都。

基于肠胆小肠亦同化疗的大环境：现在还从未看不到的

给药的新唯一可

静脉药剂 GLP-1 非常需要全然使胰岛亦同浆恢复正常，且 GLP-1 萘较强较强的降胰岛亦同浆振荡，但皮射仍必须使许多病患者胰岛亦同浆恢复正常。经过DPP-4 抑有效率成分化疗，HbA1c

其它给药方式以外：高热有效率成分，但肺中都 GLP-1 的区域内转化振荡或许受限制这种方式；口腔或直肠给药，从同一时间早已大大深入探讨，但不太或许在狂犬病学实践中都系统设计；GLP-1 并不需要进入生理循环系统（如腹腔或静脉药剂）的给药唯一可在愿景或许须要有利于深入探讨。

减弱催化作用 GLP-1 黏液是愿景或许深入探讨的策略性。现在针对消化系统 L 蛋白 G 蛋白酪氨酸特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性理论上非常需要掌控胰岛亦同浆，但掌控胰岛亦同浆有效率的氧化物必需性差。其它为了让以外营养预损耗，主要是酵素成分。事实上，失眠开刀催化作用 GLP-1 溶解度减小了约 5 – 10 倍，这憎恶支持诱因催化作用 GLP-1 黏液的基本概念，但是现在还从未推断成理想的诱因 L 蛋白黏液 GLP-1 的方式。

可以想象，在愿景 50 年，基因化疗或许降到一个广泛系统设计的狂犬病学系统设计水平。通过基因化疗电子技术，小肠高胰岛亦同浆亦同原通过基因化疗电子技术（如利用腺病毒）转移到其它类M-的蛋白或许会随之而来催化作用 GLP-1 黏液增多。

GIP 特异性抑制发挥作用和组胺

由于其非常需要减弱餐后诱因胰岛亦同浆黏液的表征发挥作用，GIP 已被显然作为一个潜在的降糖浆抑有效率成分。然而，相同于 GLP-1，GIP 在 2 M-糖浆尿病病患者中都胆胰岛亦同浆黏液发挥作用非常相对来说，甚至有新闻报导 GIP 非常需要减小小肠高胰岛亦同浆亦同水平。在高胰岛亦同浆动物模M-中都，化学修饰的 GIP 萘较强一定的降胰岛亦同浆振荡，但并没有在 2 M-糖浆尿病病患者中都进行时测试者。

同时，在啮齿类动物模M-中都，GIP 组胺非常需要加强小肠岛真诚解救高血压的发展，但同样地，这类氧化物也尚从未在糖浆尿病或高血压病患者中都进行时测试者。鉴于 GIP 在胆进胰岛亦同浆黏液和三酸甘油酯沉积特别长期存在以外比如说的振荡，我们必须肯定 GIP 特异性抑制发挥作用或组胺能发挥化疗发挥作用。

双/亚基

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺类甲状腺亦同也有降糖浆发挥作用。在动物模M-中都，触发小肠高胰岛亦同浆亦同特异性非常需要加强高血压和胰岛亦同浆抵抗。虽然 GIP 和小肠高胰岛亦同浆亦同在 2 M-糖浆尿病和高血压病患者中都的狂犬病学化疗中都也许并没有发挥成足够的证词，但在不久的将来这些甲状腺亦同与 GLP-1 磁共振或许已是一种新的化疗策略性。通过产生混杂胺，各种特异性可以亚基触发或阻断。如胃泌酸抑制亦同不大以外能触发 GLP-1 也能触发小肠高胰岛亦同浆亦同特异性。混杂胺的合成使抑有效率成分对相同特异性的选择性全局。

三重抑制发挥作用可发挥作应用于 GLP-1、GIP 和小肠高胰岛亦同浆亦同特异性。理论上来说，联合胺的发挥作用一定会不错，然而，由于变异甲状腺亦同发挥作用的简单化以及每种胺征状的类比，微调混杂胺在结构上使腰三道和胰岛亦同浆掌控降到最佳效果仍较强一定的过关斩将。另外的一个过关斩将是狂犬病学同一时间科学研究向狂犬病学科学研究的过渡性，由于长期存在物种的区别，在生理中都须要微调与相同特异性选择性彼此间的整年性以降到最佳效果。

来自消化系统的其它抑有效率成分化疗抗癌药物

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确显然最重要的较强肠胆小肠亦同发挥作用的甲状腺亦同，其它消化系统来源的物质也作准备了糖浆和能量一个系统抑制，从而已是愿景的化疗抗癌药物。如来源于 L 蛋白的甲状腺亦同胺 YY（PYY）较强较强的抑制发挥作用肠胃的振荡，或许为化疗高血压和 2 M-糖浆尿病提供者另外的唯一可。比如说，由胃ε蛋白黏液的血清亦同，非常需要胆进饥饿。

因此，拮抗血清亦同的发挥作用或许已是增高腰三道的有效率策略性。其他呼吸道甲状腺亦同，如胃泌亦同、小肠泌亦同、胆囊收缩亦同、血管活性肠胺以及下丘脑腺苷酸环化酶触发胺在表征溶解度下可以诱因胰岛亦同浆黏液。因此，理论上这些甲状腺亦同可以应用于 2 M-糖浆尿病的化疗。

在在有科学研究表明，高溶解度胆汁酸与 GLP-1 溶解度减小和胰岛亦同浆加强有关，或许是通过介导消化系统内黏液 L 蛋白的 FXR 和 TGR5 发挥发挥作用。因此，这些特异性也或许已是通过减小 GLP-1 的黏液降到化疗目地的潜在抗癌药物。就此，日渐多的证词表明消化系统菌类的改变非常需要影响小肠岛真诚和葡萄糖。因此，抑制消化系统细菌的组成也或许已是愿景 2 M-糖浆尿病的化疗策略性。

从失眠治疗化疗经验中都推断成的抑有效率成分化疗策略性

有大量 2 M-糖浆尿病病患者通过治疗使糖浆尿病消除，因此，有外科医生提成治疗可以作为 2 M-糖浆尿病病患者甚至一些病态高血压病患者的有利的化疗策略性。但考虑到介入化疗三道治疗期的死亡赴援可能性、吸收缺失及其它癌症，我们非常显然在愿景 50 年失眠治疗将之同一时间的发展已是一种广泛系统设计系统设计化疗大方式。然而，现在的失眠治疗非常需要指导便的科学研究，即复制术后血液的的甲状腺亦同巨大变化情况的抑有效率成分化疗策略性。

到现在为止，科学研究要点在于肠胆小肠亦同 GIP 和 GLP-1。深入探讨失眠开刀糖浆尿病消除的系统或许并能确定其它潜在的偏向化疗策略性的因亦同。这些系统以外呼吸道甲状腺亦同黏液的改变、呼吸道道吸收和胆汁酸黏液以及消化系统菌类的巨大变化。此外，消化系统黏液的蛋白因子，如成纤维蛋白生长因子 19 和 21，或许介导失眠开刀胰岛亦同浆的加强。系统设计于分子生物学方式找到治疗随之而来其它因子的巨大变化或许会有利于为了让加强胰岛亦同浆和腰三道。

基于肠胆小肠亦同化疗的必需问题

关于诱导心动过速（大以外 GLP-1 特异性抑制发挥作用）的曾一度必需性，发生小肠腺炎、小肠腺癌、甲状腺癌、尿毒症、胆囊炎和肾脏衰竭（saxagliptin 的一项试验中都）的潜在可能性才有华盛顿邮报。然而，在这特别资料就此仍说明了成较差的可能性现金流比。

基于肠胆小肠亦同化疗的愿景化学制剂

现在，基于肠胆小肠亦同的化疗主要局限于 2 M-糖浆尿病，但各种科学研究早已说明了成这些抑有效率成分在其它化学制剂特别有来得为宽广的大环境。基于肠胆小肠亦同化疗愿景的一个确切化学制剂为糖浆耐量受到影响（IGT）或耐受胰岛亦同浆受到影响（IFG）。才有华盛顿邮报对于高血压和糖浆葡萄糖受到影响的人群，GLP-1 特异性抑制发挥作用非常需要预防糖浆尿病的发生，化疗时间大以外大以外持续 1 或 2 年。

同时，也有为数众多测试者预设 DPP-4 抑有效率成分对糖浆葡萄糖紊乱的变异有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并没有公显然真正的结核子病，因而也没有同样的抑有效率成分化疗指征，这也是这类人群抑有效率成分化疗的主要阻碍。鉴于糖浆尿病和 IFG/IGT 的定义大大有意识，这种较绝对的分类法方式在愿景须要思考。

妊娠期糖浆尿病高血压的妇人、多囊卵巢遗传性妇人、其它 2 M-糖浆尿病的高危人群以及另一类结核子病 NAFLD 和 NASH 也或许从肠胆小肠亦同化疗中都得利。

现在，高血压的发生和流行早已降到了狂犬病的程度。GLP-1 特异性抑制发挥作用在在在以外国家被批准应用于化疗高血压，便也有来得多这特别的系统设计。GLP-1 特异性抑制发挥作用现有的剂量和剂M-能否增高腰三道将推论其为高血压的终身化疗方式。这种化疗的潜在益处（曾一度腰三道增高、解救糖浆尿病和糖浆尿病癌症以外肾脏惨剧）需在大M-狂犬病学试验中都有利于验证。但结核子病中期的人群发挥成的益处或许非常在中叶组织损伤早已的发展到终将时消失。

在在的一些科学研究表明，可以作为 1 M-糖浆尿病病患者胰岛亦同浆化疗的借助于化疗加强病患者胰岛亦同浆掌控。这种联合化疗在愿景 50 年否非常需要之同一时间系统设计于还将各不相同在其它特别否大大改进，如免疫化疗或保证了胰岛亦同浆给药系统。

基于肠胆小肠亦同化疗的各种肾脏情节的科学研究现在早就进行时。如果这些科学研究结果说明了有肾脏特别的得利，即使胰岛亦同浆没有相对来说区别，基于肠胆小肠亦同的抑有效率成分或许在冠心病化疗中都系统设计广泛系统设计。然而，到现在为止已完成的肾脏情节测试者从未说明了成 DPP-4 抑有效率成分有相对来说的肾脏管控发挥作用，以外情况或许是科学研究其设计、病患者为了让和测试者时间尺度的在实践中。曾一度化疗或 GLP-1 萘否也发挥如此现在还尚不明确。

就此，神经性疾病恶性肿瘤愿景或许已是基于肠胆小肠亦同化疗的一个化学制剂。大量的科学研究证实，在阿尔茨海默氏症、失智症和其他神经性疾病结核子病的动物模M-中都解剖和基本功能获得加强。在在，也有华盛顿邮报失智症病病患者的记忆和运动障碍也大大加强，从而预设基于肠胆小肠亦同制剂在这一系统设计的化疗发展大环境。

如何有利于提高肠胆小肠亦同系统设计现下一阶段的科学研究？

自 GLP-1 首次确显然胰岛亦同浆胆泌剂已从同一时间 30 年。许多表征学的认识和化疗方式来自于一些根基科学研究。然而，有关 GLP-1 广泛系统设计的生物学振荡中都许多新问题将在愿景获得论题。愿景 50 年，我们期盼看不到来得多基于 GLP-1 及方面胺特性的化疗方式，随着化学制剂的范三道扩展而依然大以外限于降糖浆化疗，根据病患者的须要为了让最佳的化疗方式。从同一时间早已消失了许多令人惊叹的结果，愿景一些意料之外的推断成或许来得加胆进该系统设计的有利于的发展。

详细信息表征地址

出版人： 杨茜